Trong thời gian đi sứ, Nguyễn Tông Quai cũng đã viết cuốn thơ Nôm lục bát Sứ trình tân truyện gồm 670 câu. 

Khi về tới Thăng Long, Nguyễn Tông Quai vào yết kiến vua Lê Hiển Tông, được ban thưởng, thăng chức Hình Bộ Tả thị lang, kiêm Lục Bộ Thượng thư, tước Ngọ Đình hầu. 

Trong những năm 1745 - 1748, vì hặc tấu gian thần nên bị giáng xuống Hàn lâm thị độc. Thời gian này, ông liên tiếp bị ganh ghét, đố kỵ nên đã từ quan về quê mở trường dạy học. 

Ông đã đào tạo được hàng chục nhà khoa bảng sáng danh trong lịch sử nước nhà, trong đó có những môn sinh quê Thái Bình đã chịu ảnh hưởng sâu nặng về nhân cách và tiết tháo của ông như Bảng nhãn Lê Quý Đôn (Hưng Hà), Hoàng giáp Đoàn Nguyễn Thục (Quỳnh Phụ)...

Năm Mậu Thìn (1748), do không chọn được người đi sứ, triều đình lại phục chức cũ cho ông đề cử đi sứ Thanh lần hai. 

Lần này ông làm Chánh sứ, Phó sứ là Nguyễn Thế Lập, Trần Văn Hoán. Sau khi đi sứ về nước được thăng Hộ bộ Tả thị lang, tước hầu. Năm 1751, Trịnh Doanh sai ông đi dụ bảo, an ủi dân các lộ Sơn Tây, Thái Nguyên, Kinh Bắc. 

Năm Giáp Tuất (1754), chúa lại sai ông đi xem xét các nhà giam, sửa sang những chỗ ẩm thấp, chật hẹp, chẩn cấp cho kẻ thiếu đói, những người bị tội nhẹ thì xét tha về. Vào những năm này, ông lại tiếp tục bị bọn hoạn quan gièm pha, soi mói, kiện tụng. 

Chán cảnh nhiễu nhương, ông xin hưu quan về quê tiếp nghề dạy học. Năm Đinh Hợi (1767) ông mất tại quê nhà.

Nguyễn Tông Quai làm quan khoảng trên 30 năm, phụng sự 5 đời vua Lê: Dụ Tông, Duy Phương, Thuần Tông, Ý Tông, Hiển Tông và 3 đời chúa Trịnh: Trịnh Cương, Trịnh Giang, Trịnh Doanh. 

Đây là thời kỳ thế sự rối ren, vua chúa ươn hèn, quan tham, lại nhũng, chính sự nhiễu nhương, lòng dân ly tán. 

Vì tính tình cương trực, có tiết tháo và tâm huyết, không a phụ bọn quyền gian, dám can ngăn vua chúa hãy để tâm chăm lo thế sự nên ông đã từng trải lắm gian truân, ít nhất hai lần bị biếm trích, có lần đã từng bị giáng làm dân thường. 

Tác giả Nguyễn Án đã viết trong sách “Tang thương ngẫu lục”: “Tính ông ngay thẳng mà ghét sự tà khúc, không chịu kiêng tránh gì cả”. Hồ Sĩ Đống trong bài tựa “Sứ hoa tùng vịnh” cũng nhận xét: “Tiên sinh giữ đạo chính, ghét kẻ tà, tuy bị kẻ hằn thù vu cáo mà bị tội, song tiên sinh trở về vườn thì danh vọng lại càng trọng”...

Nguyễn Tông Quai là nhà ngoại giao, nhà giáo dục tài hoa và hơn nữa ông là một nhà văn, nhà thơ lớn của nền văn học Việt Nam thời trung đại. Đương thời Nguyễn Tông Quai được coi là một danh sĩ xuất sắc trong “Trường An tứ hổ” hoặc “An Nam đại tứ tài”. Nhân sĩ Trung Quốc đánh giá ông “tài văn chương và đức hạnh đều siêu trác”.

Trong kho tàng văn học cổ của Việt Nam, các tác phẩm của Nguyễn Tông Quai chiếm một vị trí quan trọng. Có thể kể đến những tác phẩm như: Học ngữ, Sứ hoa tùng vịnh, Sử trình tân truyện, Vịnh sử thi, Ngũ Luân tự...

Trong thơ văn bang giao của Việt Nam, Sứ trình tân truyện của Nguyễn Tông Quai là một hiện tượng độc đáo. Nguyễn Tông Quai hoàn toàn xứng đáng được xếp vào vị trí nhà thơ đầu tiên dùng chữ Nôm viết về đề tài đi sứ. 

Đề tài mới được thể hiện ở một thể loại cũng rất mới, đó là dùng thể ký bằng thơ quốc âm, dẫu rằng tên tác phẩm là tân truyện. 

Noi gương người thầy dạy, vào những năm sau đó, người học trò xuất sắc của ông là Lê Quý Đôn đi sứ cũng mang theo các tác phẩm của mình để các danh sĩ Trung Hoa và sứ thần Triều Tiên đề tựa và cũng dùng chữ Nôm để viết trong cuốn Bắc sứ thông lục.

Ngoài Sứ trình tân truyện, Nguyễn Tông Quai còn có tác phẩm Nôm nổi tiếng khác là Ngũ luân tự (Thuật bày ngũ luân), gồm 646 câu thơ song thất lục bát. Tác phẩm diễn ca về năm mối quan hệ luân thường quan trọng của Nho gia (vua - tôi, cha - con, anh - em, chồng - vợ, bạn - hữu). 

Bằng việc dẫn ra những điển cố trong kinh điển Nho gia để nêu những tấm gương về năm mối quan hệ đó nhằm giáo huấn người đời. 

Việc dùng thể song thất lục bát diễn ca ngũ luân là một biểu hiện đi tiên phong của Nguyễn Tông Quai trong xu thế Việt hóa, Nôm hóa các yếu tố văn hóa gốc Hán đang được diễn ra một cách mạnh mẽ trong giai đoạn đầu thế kỷ XVIII.

“Sứ Hoa tùng vịnh” là tập thơ gồm khoảng 200 bài thơ chữ Hán, xướng họa cùng Chánh sứ Nguyễn Kiều. Ngoài 6 bài tựa, trong đó có sứ giả Triều Tiên Lý Bán Thôn, tức Lý Tông Lâm và danh sĩ Việt Nam là Hồ Sĩ Đống, bình ở đầu tiền, hậu tập. 

Phần cuối của thi phẩm là ngót trăm bài thơ xướng họa tặng đáp với các danh sĩ Trung Quốc và sứ giả Triều Tiên. Nhiều bài thơ trong tập thanh cao, diễm lệ, hài hòa, giữa thơ và họa, cân đối giữa tình và ý, rất điêu luyện về mặt dùng chữ đặt lời, về cách phối hợp các hình ảnh, nhịp điệu, âm thanh... được nhiều danh sĩ trong và ngoài nước khen. 

Sứ hoa tùng vịnh đã góp phần làm cho tài thơ của Nguyễn Tông Quai nổi danh trong và ngoài nước. Điều đặc biệt trân quý là tác phẩm này đã ghi chép những lời tựa, lời bình của một số nhân sĩ Trung Hoa và Triều Tiên như Lý Bán Thôn, Trương Hán Chiêu, Âu Dương Vượng, Vương Vân Tường, Trịnh Ngọc Trai... 

Những bài tựa, bài bình này viết trên đất Trung Hoa khi họ được đọc “Sứ hoa tùng vịnh”, trong đó có nhận xét của sứ giả Triều Tiên Lý Bán Thôn: “Tôi đọc đến hết, thấy khí thế ở trong đó bàng bạc mênh mông như núi sập, đá tan, mưa gió ầm ập, sông suối vỡ bờ, nếu không dày công tích khí sao có thể được như vậy... Thơ của tiên sinh cách luật tề chỉnh, âm điệu cao siêu, nắn nót từng câu từng chữ, thảy đều theo đúng khuôn phép Thịnh Đường. Dẫu Trung Hoa có tiếng hay thơ cũng không hơn thế được”.

Nguyễn Tông Quai vang danh đất Bắc và vua Càn Long vì mến mộ một danh sĩ phương Nam “thơ hay, sứ giỏi” nên đã sai thợ vẽ chân dung ban tặng. Có thể coi đây là một hiện tượng độc đáo nhất của “thiên triều” với sứ thần An Nam trong lịch sử bang giao giữa hai nước. 

Bức chân dung này hiện đang được lưu giữ tại từ đường Nguyễn Tông ở quê ông. Một số danh sĩ trong nước như Lê Quý Đôn, Ngô Thì Sĩ, Hồ Sĩ Đống, Phan Huy Chú... đều có viết lời bình, lời tựa hoặc có ý kiến đánh giá, coi đây là tác phẩm thuộc vào bậc nhất trong dòng thơ đi sứ phương Bắc của các sứ thần Đại Việt.

Nguyễn Tông Quai không chỉ được coi là một hiện tượng kiệt hiệt về thơ đi sứ mà trong lĩnh vực thơ vịnh sử ông đã chiếm vị trí hàng đầu trong An Nam đại tứ tài hay Trường An tứ hổ (Nguyễn Tông Quai, Nguyễn Trác Luân, Ngô Tuấn Cảnh, Nguyễn Bá Lân). Trước tác của ông chiếm khoảng 70 bài trong Vịnh sử thi quyển.

Danh nhân văn hóa Nguyễn Tông Quai có hai nét nổi trội so với người đương thời. Một là, ông đã có công đào tạo những hiền tài của đất nước, trong đó có Tam nguyên Bảng nhãn Lê Quý Đôn, một danh nhân kiệt hiệt của nước Nam. 

Hai là, qua hai lần đi sứ đã góp phần đề cao vị thế của đất nước bằng việc lưu lại dấu ấn trong lịch sử bang giao với Sứ trình tân truyện, một tác phẩm được viết bằng chữ Nôm, thể hiện lòng tự tôn dân tộc.